Estrategia de desarrollo clínico para la evaluación de la eficacia y seguridad de SURFACEN( / Clinical development strategy for the evaluation of the efficacy and safety of SURFACEN (

RESUMEN Fundamento: el primer reporte de la eficacia de un surfactante pulmonar exógeno en el tratamiento de la enfermedad de membrana hialina data de 1980. A partir de ese hallazgo diferentes grupos de investigadores en todo el mundo dedican sus esfuerzos al desarrollo de surfactantes pulmonares ya sean naturales o sintéticos. Objetivo: desarrollar una estrategia para la evaluación de la eficacia y seguridad de Surfacen® en el tratamiento, que permitiera su registro e introducción a la práctica habitual. Métodos: para demostrar la eficacia y seguridad de Surfacen® en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria en recién nacidos pretérmino, se realizaron ensayos clínicos y la fármaco-vigilancia. En otras indicaciones como el síndrome de dificultad respiratoria aguda en niños y adultos; se ejecutaron ensayos clínicos (fase II, III y IV). En todos los ensayos se siguió la metodología establecida para cada fase. Resultados: el Surfacen® demostró su eficacia al mejorar la oxigenación, las variables ventilatorias, las radiográficas, la evolución clínica que contribuyó a reducir la mortalidad en recién nacidos pretérmino, con un perfil de seguridad similar al resto de surfactantes pulmonares comercializados a nivel internacional. La terapia con Surfacen® fue eficaz al reducir la mortalidad en niños (esta última no en adultos), demostró ser bien tolerada y segura al notificarse un número reducido de eventos adversos relacionados con su administración. Los días de estancia en las unidades de cuidados intensivos y días de ventilación mecánica no se modificaron con el esquema de tratamiento evaluado. Conclusiones: se registró Surfacen® para las indicaciones terapéuticas estudiadas y se introdujo en la práctica clínica habitual al contribuir a reducir la mortalidad en niños.

ABSTRACT Background: the first report of the efficacy of an exogenous pulmonary surfactant in the treatment of the membrane hyaline illness dates back to 1980. From this finding, different groups of investigators worldwide dedicate their efforts to the development of pulmonary surfactants either natural or synthetic. Objective: to develop a strategy for the evaluation of the efficacy and safety of Surfacen® in the treatment of respiratory distress syndrome that would allow its registration and introduction to normal practice. Methods: to demonstrate the efficacy and safety of Surfacen® in the treatment of RDS in preterm infants, clinical trials and the pharmaco-vigilance were conducted. In other indications such as acute RDS in children and adults; clinical trials (phase II, III and IV) were conducted. In all the trials, the methodology established for each phase was followed. Results: Surfacen® demonstrated its efficacy by improving oxygenation, ventilation variables, radiographic ones, clinical evolution and contributed to reduce mortality in preterm infants, with a safety profile similar to the rest of commercially available pulmonary surfactants internationally. Surfacen® therapy proved to be effective in improving oxygenation, ventilation variables, radiographic, clinical evolution, contributed to reduce mortality in children, (the latter not in adults) and proved to be well tolerated and safe to notify a reduced number of adverse events related to its administration. The days of stay in the intensive care units and days of mechanical ventilation were not modified with the treatment scheme evaluated. Conclusions: Surfacen® was registered for the therapeutic indications studied and introduced in routine clinical practice contributing to reduce mortality in children.

Seguridad del tratamiento con Surfacen® en recién nacidos pretérminos con síndrome de dificultad respiratoria / Safety of the treatment with Surfacen® in preterm newborns with syndrome of respiratory difficulty

Introducción: Varias han sido las publicaciones sobre Surfacen®, pero ninguna ha comparado la seguridad del producto entre su uso temprano y tardío. Objetivo: Comprobar las características de los eventos adversos en ambas formas de administración del producto. Métodos: Se realizó un estudio analítico observacional, no controlado, multicentro, nacional, desde 2007 al 2013. La muestra fue de 484 recién nacidos en los que se comprobaron los eventos adversos ocurridos por Surfacen® administrado de manera temprana y tardía. Las variables estudiadas fueron de caracterización general y de caracterización de los eventos adversos. Resultados: El grupo al que se le administró el surfactante de manera tardía tuvo mayor incidencia de eventos adversos que los tratados de manera temprana (277 vs 268). El porcentaje de pacientes con estos eventos fue mayor en los tratados de manera tardía (63,7 vs 41,3 por ciento). El rescate tardío tuvo 2,5 veces más riesgo de presentar la hemorragia peri- e intraventricular (10,4 vs 4,0 por ciento), mayor riesgo de presentar las diferentes formas de bloqueo aéreo, tres veces más riesgo de displasia broncopulmonar (8,8 vs 2,6 por ciento) y 6 veces más riesgo de presentar desaturación de oxígeno, que el rescate temprano. Conclusiones: El tratamiento con Surfacen®, tanto en su forma de rescate temprano como tardío presenta los mismos eventos adversos que otros surfactantes utilizados y el tratamiento de rescate temprano tiene menos riesgo de presentar eventos adversos como son la hemorragia intraventricular, el bloqueo aéreo, displasia broncopulmonar y desaturación de oxígeno, por lo que su administración es segura(AU)

Introduction: There have been several publications on SURFACEN®, but none has compared the safety of this product in the early and late uses of it. Objective: To check the characteristics of adverse events in both ways of administering the product. Methods: It was carried out an analytic, observational, non- controlled, national multicentric study from 2007 to 2013. The sample consisted of 484 newborns in whom were checked the adverse events occurred in the early and late ways by administered SURFACEN®. The studied variables were of general characterization and of characterization of the adverse events. Results: The group to which the surfactant was administered in a late way had more incidences of adverse events than the ones treated earlier (277 vs 268). The percentage of patients with these events was higher in the ones treated in a late way (63.7 vs 41.3 percent). The late rescue had 2.5 times more risk of presenting peri- and intra-ventricular hemorrhage (10.4 vs 4.0 percent), higher risk of presenting the different forms of air block, three times more risk of bronchopulmonary dysplasia (8.8 vs 2.6 percent), and six times more risk of presenting oxygen desaturation. Conclusions: As much in the way of early rescue as in the late one, the treatment with SURFACEN® presents the same adverse events that other used surfactants; and the early rescue's treatment has less risk of presenting adverse events or intraventricular hemorrhage, air block, bronchopulmonary dysplasia and oxygen desaturation, that is why its administration is safe(AU)

Síndrome de dificultad respiratoria aguda en niños / Syndrome of acute respiratory distress in children

RESUMEN El síndrome de dificultad respiratoria aguda es una enfermedad con baja incidencia pero elevada mortalidad, determinada por la disfunción orgánica secundaria a un fenómeno hipóxico refractario y mantenido. Se distinguen dentro de sus formas clínicas las pulmonares y las extrapulmonares. La búsqueda de un tratamiento eficaz es una constante inquietud, al respecto están vigentes pilares fundamentales, dentro de los que se encuentran: modificar los factores de riesgo, identificar la enfermedad responsable y tratarla, mantener el medio interno (volemia, electrolitos, equilibrio ácido básico y nutrición) en niveles óptimos, el uso de la ventilación artificial con todas sus estrategias protectoras, la estabilización hemodinámica y el manejo minucioso de drogas inotrópicas. Resulta imprescindible destacar la importancia de que el personal médico y paramédico pueda identificar los síntomas y signos que constituyen el substrato de la enfermedad, con el objetivo de actuar de manera precoz sobre ellos y evitar de este modo la progresión de la hipoxemia. Esta revisión pretende describir y actualizar la evolución de los conceptos sobre dicho síndrome, en particular lo relacionado con la población pediátrica.

ABSTRACT The syndrome of acute respiratory distress is a disease of low incidence but of high mortality, which is determined by its secundary organic function of a hypoxic refractory and maintained phenomenon. Pulmonary and extra-pulmonary clinical presentations are the most outstanding. Finding an effective treatment is a constant concern, with regards to this, the main bases are valid, among them modifying risk factors, identifying and treating the responsible disease, maintaining internal means (volume, electrolytes, acid-basic balance and nutrition) at optimum levels, the use of artificial ventilation with all its protecting strategies, hemodynamic stabilization and detailed management of inotropic drugs. It is vital to highlight the importance of medical and paramedical personnel training for identifying the symptoms and signs on the basis of the disease aimed at their early management and avoiding the progression of hypoxemia. This review pretends to describe and update the evolution of concepts about this syndrome, particularly in the pediatric population.

Seguridad del tratamiento con surfactante pulmonar en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos / Safety of the treatment with pulmonary surfactant in adults with acute respiratory distress syndrome

Introducción: el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad nosológica asociada con una alta morbilidad y mortalidad. Objetivo: determinar los eventos adversos (EA) asociados a la terapia con surfactante pulmonar (SURFACEN®) en adultos con SDRA. Métodos: se incluyeron 48 pacientes adultos entre 18 y 75 años con SDRA en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. El grupo A con 24 pacientes, recibió surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo B, también con 24 pacientes, recibió el tratamiento estándar. Se identificó y cuantificó la aparición de eventos adversos, así como la gravedad, seriedad y relación de causalidad con respecto al fármaco desde la inclusión del paciente en el estudio hasta el egreso de la unidad de cuidados intensivos (UCI). Resultados: el 56, 25 % de los pacientes incluidos presentó algún evento adverso: 14 (29, 17 %) en el grupo A y 13 (27, 08 %) en el B. El 42, 37 % de estos EA se manifestaron con intensidad moderada; el 39, 39 % resultó reversible y el 92, 59 % tuvo causalidad remota respecto al surfactante. La fiebre fue el EA que se reportó con mayor frecuencia. Conclusiones: el surfactante pulmonar (SURFACEN®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA es seguro.

Introduction: acute respiratory distress syndrome is a nosologic disease associated to a high mortality and morbidity. Objective: to determine the adverse events associated to the therapy with pulmonary surfactant (SURFACEN®) in adults with acute respiratory distress syndrome. Methods: a randomized and multicentric clinical trial stage II was conducted in 48 adult patients between 18 and 75 years old. The group A, that included 24 patients, received doses of 100 total milligrams of pulmonary surfactant every eight hours for three days, along with the standard treatment (oxygenation and mechanical ventilation). The group B, also with 24 patients, received the standard treatment. The appearance of adverse events was identified and quantified, as well as the seriousness and the causality regarding the medicine from the inclusion of the patient in the study to the discharge from the intensive care unit. Results: the 56, 25 % of the patients included in the study presented an adverse event: 14 (29, 17 %) in the group A and 13 (27, 08 %) in the group B. The 42, 37 % of these adverse events appeared with moderate intensity; the 39, 39 % were reversible and the 92, 59 % had a remote causality regarding the surfactant. Fever was the most frequent adverse event reported. Conclusions: pulmonary surfactant (SURFACEN®), along with the standard treatment in adults with acute respiratory distress syndrome, is safe.

Uso de surfactante porcino en recién nacidos pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano / Use of porcine surfactant in preterm newborns with early-onset bronchopneumonia

Fundamento: existen discrepancias con respecto al uso de surfactante en la bronconeumonía del recién nacido. Objetivo: evaluar el comportamiento de los recién nacidos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Métodos: se realizó un estudio multicéntricos, abierto, no aleatorizado ni controlado, en 39 recién nacidos pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano tratados con surfactante exógeno. Se estudió la edad gestacional, el peso al nacer y el tiempo de estadía en la unidad de cuidados intensivos neonatales, la relación PaO²/FiO², el tiempo en ventilación mecánica, las complicaciones del soporte ventilatorio y la mortalidad según número de dosis de surfactante exógeno y uso de esteroides prenatales para lo que se calcularon, las frecuencias absolutas y relativas, las medias y ji cuadrado. Resultados: la necesidad de administrar un mayor número de dosis se asoció a menor relación PaO²/FiO² (p=0,0103), se obtuvieron valores adecuados con la primera y segunda dosis. El uso de esteroides prenatales se asoció a un menor tiempo en ventilación mecánica (p=0,0474), a valores mayores de la relación PaO²/FiO² (p=0,0162) y a una menor mortalidad (p=0,0076). No se halló asociación estadística en las complicaciones relacionadas con la ventilación. Conclusiones: los pacientes que requirieron mayor número de dosis de surfactante tuvieron una respuesta ventilatoria desfavorable y mayor mortalidad. El uso de esteroides prenatales favoreció una mejor respuesta ventilatoria y menor mortalidad. Puede ser beneficiosa la combinación del uso prenatal de esteroides y surfactante exógeno en pretérminos con bronconeumonía de inicio temprano.

Background: there are disagreements about the use of surfactant in bronchopneumonia in newborns. Objective: to evaluate the behaviour of newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. Methods: an open, multicentric, non-randomized or controlled study was conducted in 39 preterm newborns with early bronchopneumonia treated with exogenous surfactant. The gestation age, the birth weight and the stay time in the neonatal intensive care unit, the relation PaO2/FiO2, the mechanical ventilation time, the complications of ventilatory support and the mortality according to the number of doses of exogenous surfactant and the use of prenatal steroids were studied. The absolute and relative frequencies, the average and the chi-squared test were calculated. Results: the need of administrating a greater number of doses was associated to a lower relation PaO²/FiO² (p=0,0103). Adequate values were obtained with the first and the second doses. The use of prenatal steroids was associated to a lesser time with mechanical ventilation (p=0,0474), to greater values of the relation PaO²/FiO² (p=0,0162) and to a lower mortality (p=0,0076). No statistical association was found in the complications related to ventilation. Conclusions: those patients who required a greater number of doses of surfactant had an unfavorable ventilatory response and a greater mortality. The use of prenatal steroids favoured a better ventilatory response and a lower mortality. The combination of prenatal steroids and exogenous surfactant can be beneficial in preterm newborns with early bronchopneumonia.

Ética en el diseño, conducción y monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® en Cuba / Ethics in the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® in Cuba

FUNDAMENTO: el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria y unidades de cuidados intensivos cubanas, ejecutaron ensayos clínicos con SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria. OBJETIVO:describir la actuación ética en el diseño, conducción y monitoreo de estos ensayos clínicos, así como determinar su validez interna y externa. MÉTODOS: se realizó un estudio prospectivo y descriptivo entre 2004 y 2014. Se diseñaron protocolos, cuadernos de recogida de datos, consentimiento informado; se planificaron sitios clínicos, recursos humanos y materiales; se capacitaron investigadores clínicos y se monitoreó la ejecución de ensayos clínicos fase II, III y IV, que evaluaron el efecto, la eficacia, efectividad y seguridad del SURFACEN® para tratar el síndrome de dificultad respiratoria en tres grupos poblacionales: neonatos, niños (entre 28 días y 18 años de edad) y adultos. RESULTADOS: participaron 41 unidades de cuidados intensivos (17 de neonatología, 7 de pediatría y 17 de adultos). Se evaluaron 1 413 pacientes y se incluyeron 306. Se capacitaron en Buenas Prácticas Clínicas 709 profesionales de la salud. Del monitoreo, revisión de la documentación y los procederes realizados, se evidenció el cumplimiento de las normas éticas para la investigación en humanos. La validez interna de los resultados se demostró con la objetividad de la observación, comparación recurrente y asignación aleatoria de tratamientos, planificación y ejecución conforme a las Guías de Buenas Prácticas Clínicas. La validez externa se evidenció en la modificación del registro sanitario del producto con la aprobación de tres nuevas indicaciones: en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pediatría y adultos, así como el uso temprano (primeras 2 horas de vida) en recién nacidos pre-términos. CONCLUSIONES: el diseño, la conducción y el monitoreo de ensayos clínicos con SURFACEN® cumplimentó los principios éticos básicos para la investigación clínica y garantizó la validez interna y externa de los resultados.

BACKGROUND: the Coordinating National Center of Clinical Trial, the National Center of Agricultural Health and the Cuban intensive care units carried out clinical trials with SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome. Objective: to describe the ethical in the design, conduction and monitoring of these clinical trials, as well as determine its internal and external validity. METHODS: a descriptive, prospective study was conducted between 2004 and 2014. Protocols, data collecting notebooks and informed consent were designed; clinical sites, human and material resources were planned; clinical investigators were trained; also, the implementation of clinical trials stages II, III, and IV that evaluated the effect, effectiveness and security of SURFACEN® to treat respiratory distress syndrome in three population groups: newborn babies, infants, children (up to 18 years old) and adults, was monitored. RESULTS: forty-one intensive care units participated (17 of neonatology, 7 for pediatric patients and 17 for adults), 1 413 patients were evaluated and 306 were included and 709 health professionals were trained in Good Clinical Practice. The performance of the ethical norms for the investigation in human beings could be shown in the monitoring, the revision of the documentation and the carried-out procedures. The internal validity of the results could be shown through the objectivity of the observation, the recurrent comparison and the random assignment of treatments, and through the planning and performance according to the Guides of Good Clinical Practice. The external validity could be shown in the change of the legislation of the product with the approval of three new indications: for the acute respiratory distress syndrome in pediatric patients and adults and for preterm babies with an early use (two hours old). CONCLUSIONS: the design, conduction and monitoring of clinical trials with SURFACEN® performed the basic ethical principles for the clinical investigation and guaranteed the internal and external validity of the results.

Desarrollo de una técnica analítica para cuantificar las antraquinonas presentes en la Senna alata (L.) Roxb. (Guacamaya francesa) / Analytical technique to quantify the anthraquinones present in Senna alata (L.) Roxb. (Guacamaya francesa)

En el presente trabajo se expone una técnica analítica cuantitativa que permite determinar la concentración de quinonas presentes en la droga cruda y en el extracto fluido de la Senna alata (L.) Roxb., conocida popularmente como Guacamaya francesa. Se modificaron algunos aspectos del procedimiento analítico como fueron el tiempo de reflujo, tiempo de desarrollo de color y la forma en que se trabajó con las fases etéreas. Se estudiaron 3 métodos de cuantificación, todos mostraron buena linealidad, exactitud y precisión pero se seleccionó aquel que redujo en mayor porcentaje las interferencias debidas a los productos de degradación y fue el método de espectrofotometría diferencial, que además, mostró mayor especificidad y un menor porcentaje de error. Se empleó una solución de referencia de CoCl2. Las modificaciones introducidas en el procedimiento analítico permitieron disponer de una técnica rápida y sencilla, ideal para ser realizada en un centro de producción farmacéutica

An analytical quantitative technique that allows to determine the concentration of quinones present in the crude drug and in the fluid extract of Senna alata (L.) Roxb., popularly known as “Guacamaya francesa”, is exposed. Some aspects of the analytical procedure, such as the reflux time, the color development time and the way in which the ethereal phases were worked with, were modified. 3 methods of quantification were studied. All of them showed a good lineality, exactness and precision, but the differential spectrophotometry method was selected since it reduced in a higher percentage the interferences due to the degradation products, and it also had the highest specificity and the lowest percentage of error. A reference solution of CoCl2 was used. The modifications introduced in the analytical procedure allowed to have a fast and simple technique to be applied in a pharmaceutical production center.

Caracterización y estudio fitoquímico de Cassia alata L / Characterization and phytochemical study of Cassia alata L

Se realizó estudio fitoquímico de los extractos alcohólico, etéreo y acuoso de la Cassia alata L. con el propósito de contribuir al conocimiento, con base científica, de los componentes presentes en ellos, de utilidad para la posible elaboración de productos farmacéuticos. Se realizó, además, la caracterización del extracto fluido y la droga cruda para establecer sus indicadores de calidad. Para la obtención de las muestras se realizaron extracciones sucesivas con solventes de distintas polaridades; en el caso del extracto fluido se utilizó etanol al 30 por ciento como menstruo; la droga cruda se obtuvo mediante la trituración en molino de cuchilla y martillo de las hojas secas de la planta. Para realizar el tamizaje fitoquímico se emplearon técnicas simples, rápidas, que requirieron un mínimo de equipamiento y selectivas para determinados compuestos. En la caracterización se aplicaron los ensayos descritos en la Norma Ramal del Ministerio de Salud Pública. Se comprobó la presencia de taninos en el extracto acuoso y de quinonas en el extracto alcohólico. Los indicadores de calidad para la droga cruda y el extracto fluido se ubicaron dentro de los rangos establecidos para drogas vegetales y pueden servir de referencia para aquellas plantas que sean recolectadas en condiciones similares a las de este estudio. Se comprobó la alta diversidad de compuestos químicos presentes en la guacamaya francesa, lo que fundamenta su empleo en la cura de diversas afecciones

A phytochemical study of alcoholic, ethereal and aqueous extracts from Cassia alata L. was performed to expand the scientific knowledge about the components of these extracts that may be useful for possible manufacture of pharmaceuticals. Additionally, the characterization of the fluid extract and the raw drug was made to set their quality indexes. For obtaining the samples, consecutive extractions using solvents of different polarities were made; in the case of fluid extract, 30 % ethanol was used as menstruum, raw drug was obtained by grinding dry leaves of the plant in a blade and hammer mill. For phytochemical screening, simple and rapid techniques requiring minimal equipment and selective techniques for certain compounds were used. The assays described in the Branch Standard of the Ministry of Public Health were applied to characterization. It was detected that there were tanins in the aqueous extract and quinones in the alcoholic extract. The quality indexes for raw drug and the fluid extract were within the ranges set for plant drugs and may serve as a reference to those plants to be harvested under conditions similar to those of this study. The high diversity of existing chemical compounds in Cassia alata L. was demonstrated, which supports the use of this extract in curing several illnesses.

Compatibilidad y estabilidad organoléptica de bases semisólidas que contienen quitina y extracto fluido de Guacamaya francesa para elaborar una crema con ambos principios activos / Compatibility and organoleptic stability of semisolid bases containing quitine and fluid extract of French Macaw to prepare an ointment with both active principles

Se realizó el estudio de las posibles interacciones (compatibilidad) que pudieran existir entre los principios activos quitina y Guacamaya francesa (extracto fluido), mediante pruebas de contacto con una serie de sustancias auxiliares que constituían candidatos potenciales a ser utilizados en la formulación semisólida. Una vez realizadas dichas pruebas se escogieron las materias primas para elaborar bases que fueron puestas en contacto con los principios activos, seleccionándose la base de laurilsulfato de sodio-alcohol estearílico-petrolato blanco como la idónea para desarrollar una crema

Tamizaje fitoquímico de la droga cruda y extracto fluido de la guacamaya francesa / Phytochemical screening of Senna alata L. Raw drug and fluid extract

Se realizó un estudio fitoquímico a la Senna alata L., droga cruda y al extracto fluido obtenido a partir de esta última por el método de repercolación. La hojas recolectadas de la planta fueron debidamente identificadas en el INIFAT y sometidas al proceso de secado en bandejas perforadas durante 7 días, posteriormente se trituraron en molino de cuchilla y martillo obteniéndose la droga cruda. Para la obtención del extracto fluido se utilizó como menstruo alcohol etílico al 30 por ciento. Durante la realización del tamizaje fitoquímico se emplearon técnicas simples y selectivas para determinados compuestos. Los resultados obtenidos permitieron comprobar la alta variabilidad de compuestos químicos presentes en la guacamaya francesa, lo que justifica su alta utilidad